文 | vb动脉网3D肉蒲团

Bcl-2，无疑是当下最侵略的靶点之一。

先是亚盛医药，其中枢品种力胜克拉片（APG-2575片）的上市肯求近日认真获取受理，有望成为我国首个获批上市的Bcl-2阻扰剂。相似是获批，正直天晴最近也有大动作，其自主研发的Bcl-2阻扰剂TQB3909片接连获批两项临床，而况在刚闭幕的ESMO年会上，初次公布了I期临床耗损，其在CLL/SLL患者的缓解率达88.9%，且举座安全性可控。

另外还有百济神州，本年4月，其新一代Bcl-2阻扰剂Sonrotoclax（BGB-11417）向维奈克拉认真发起了“头寇仇”挑战，左证前期商酌耗损，Sonrotoclax骄傲出比拟维奈克拉更强的效用和靶点选拔性，而况还具有克服常见的导致维奈克拉耐药性突变的后劲。此外，维奈克拉面前在国内仅获批AML一项妥当症，而Sonrotoclax正在开展四项注册性巡逻，且齐已插足临床Ⅱ期，上市在即。

不外，从面前来看，来自艾伯维的维奈克拉仍然是群众惟一获批上市的Bcl-2阻扰剂，其在2016年FDA上市后，销售额已于2023年来到23亿好意思元，而况将来还有高潮空间。据悉，维奈克拉当下仍处于快速赛马圈地期，群众在研临床逾越250项，瞻望峰值销售将在2026年达到60亿好意思元。

图1.国产主要Bcl-2阻扰剂代表及程度

而在巨大的商场效应下，国产势力早已暗流涌动，而况正在向维奈克拉发起横蛮攻势，面前除亚盛、百济、正直天晴除外，诺诚健华、复星医药、麓鹏制药等也加入了围猎维克奈拉的行列。

苦等20年，换来“一家独大”

“Bcl-2阻扰剂”这座独木桥，艾伯维走得并阻截易。

据悉，Bcl-2是一种阻扰细胞凋一火的卵白，于1983年被初次发现，恰是由于它的高抒发，才熏陶了肿瘤细胞松弛的人命力。因此，如果能有用阻扰Bcl-2卵白抒发，就能激发肿瘤细胞的凋一火，从而进展抗癌作用。

但这并阻截易实现，这主若是因为Bcl-2卵白归并界面和归并口袋齐比较大，因此很难通过遐想小分子来达到阻断归并的观点，再加上Bcl-2靶点还存在药物运送的问题，这进一步增多了成药的难度。于是，在早期长达近10年的本事里，多项连络商酌最终齐以失败告终。

一直到1996年，时任雅培药物研发总监Fesik才终于找到了破局之谈，他通过将归并口袋切割成两个片断的表情，只须大致找到与每个片断相归并的小分子，就能将其归并起来。按照这一念念路，艾伯维（2013年从雅培拆分缔造）驱动潜心专研，但中间仍然资格了两次失败，直到2007年基因泰克的加入，两边蚁合研发并协力选出ABT-199这个较为完竣的化合物，才得以最终告捷上市。

图2.2016-2024H1维奈克拉营收情况（数据起首：艾伯维年报）

算作群众首款且惟逐个款Bcl-2阻扰剂，维奈克拉上市后便驱动赶快放量，加上本年上半年12.51亿好意思元收入，维克奈拉面前总营收已逾越百亿好意思元，成为继修好意思乐、伊布替尼之后，艾伯维的第三大拳头产物。不外，与修好意思乐、伊布替尼面前堕入增长瓶颈不同，维奈克拉仍处于快速上升期。

这一方面是因为其妥当症粗俗，包括CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓细胞性白血病）等多个血液瘤疾病，这些疾病临床需求多数焕发，且单价齐较高，很容易起量；另一方面则是因为其受到的商场冲击较小，算作群众惟逐个款Bcl-2阻扰剂，维奈克拉面前还领有悉数的商场主导权。

但维奈克拉并非完竣3D肉蒲团，面前仍然存在耐药性和安全性问题。

据悉，在永久摄入维奈克拉之后，细胞内BCL-2卵白的抒发水平可能发生变化，这会导致抗癌成果显然裁减。另外，突变的BCL-2基因也可能影响维奈克拉与BCL-2卵白之间的归并，从而裁减药物的有用性，而况还会带来一系列反作用，包括胃肠谈响应、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、外周血肿等。

为此，面前维奈克拉在给药时是按照每周剂量渐渐递加的有打算，保举剂量为第1周20mg QD，第2周50mgQD，第 3周100mg QD，第4周200mg QD，至第5周及之后400mg QD，直至疾病进展或不成耐受。即便如斯，依然会出现严重的肿瘤融解概述征（TLS），自2016年4月获批至2021年10月，英国不良事件明白系统（黄卡系统）共收到28份与维奈克拉使用连络的TLS疑似药品不良响应明白，其中有7份为升天明白。

这无疑给其后者留住了弯谈超车的契机。

国产猛踩油门

面前，在一些热点靶点上，国内远比国外积极，双抗ADC是如斯，Bcl-2阻扰剂亦然如斯。据Insight数据库骄傲，国内面前共有16款在研Bcl-2阻扰剂已获批插足临床，这一数目远超国外。

而之是以会如斯热衷，除了血液瘤面前还未被欢腾的巨大临床需求除外，还有很紧迫的少许是其交易化的罢了能力，这主要指的是被大药企BD或者被收并购的后劲。

以国内面前在Bcl-2阻扰剂进展最快的APG-2575为例，其就具有被大额BD的潜质。这一方面是因为其疗效和安全性，据悉，在蚁合BTK阻扰剂阿卡替尼颐养CLL/SLL患者时，初治东谈主群中的ORR达100%，复发/难治东谈主群中的ORR达到97%；而在安全性上，APG-2575的TLS风险和中性粒细胞减少症发生比例也齐更小。

图3.APG-2575妥当症情况及临床进展（数据起首：海通国际研报）

另一方面则体当今妥当症上，从面前临床进展来看，血液瘤三大妥当症CLL/SLL、MM和MDS齐有望被APG-2575沿途拿下，而维奈克拉面前在国内获批的只须CLL/SLL这一规模。此外，APG-2575的4项群众注册Ⅲ期临床巡逻也在快速鼓吹，有望2026年在好意思国递交新药上市肯求。

天然，领有大额BD底气的并不单要APG-2575，百济神州的Sonrotoclax近期也在纵脱上分。在刚闭幕的ASH年会上，百济理论明白了Sonrotoclax蚁合泽布替尼一线颐养CLL的1/1b期商酌数据：共有56例患者进行了响应评估，ORR为100%，而在扫数剂量中，CR率跟着本事的推移而增多，总体CR中位本事为10.1个月。事实上，Sonrotoclax的现存数据正渐渐考证，其在CLL、AML、MM、WM和MCL等常见妥当症中成为同类最好Bcl-2阻扰剂的可能性。

值得一提的是，除了Sonrotoclax，百济在Bcl-2阻扰剂规模还有BGB-21447，天然其面前只是在Ⅰ期临床，但在临床前商酌中，BGB-21447骄傲出相较Sonrotoclax特等的效用和选拔性，而况还有更长的半衰期。由此可见，百济神州还是酿成“双保障”，正致力于于撼动着维奈克拉的霸主地位。

而除了亚盛和百济，其他国产Bcl-2阻扰剂也在猛追程度，面前基本齐来到了临床Ⅱ期，而况齐具备成为best-in-class的后劲。

比如诺诚健华的ICP-248，其大致指导更长的缓解抓续本事，并有望克服现存Bcl-2阻扰剂的耐药性问题；又比如麓鹏制药的LP-108，其对既往经BTK阻扰剂颐养失败的R/RCLL/SLL患者的ORR达到了70%，而且在逐日一次快速的剂量导入模式下，未不雅察到TLS；另外还有正直天晴的TQB3909，其在CLL/SLL患者的缓解率达88.9%，37.5%的B-NHL患者获取缓解，且举座安全性可控；终末是复星医药的FCN-338，其蚁合阿扎胞苷或化疗颐养髓系恶性血液疾病的商酌已处于II期临床，而况还有多项临床也已插足关键阶段。

不出丑出，国产Bcl-2阻扰剂面前齐在加快撞线，围猎维奈克拉的态势还是愈发凶猛。而这也意味着一场大战还是在所未免，不管是关于维奈克拉的径直冲击，如祖国产Bcl-2阻扰剂之间的背地较劲，齐将很快献技。

贪念不啻于此

从妥当症来看，Bcl-2阻扰剂主要诈欺于血液瘤，而由于其高发性与高恶性脾气，连络药物商场限制极为重大。左证贝哲斯谈判数据，2024年群众血液恶性肿瘤颐养药物商场限制达400亿好意思元，瞻望在2024-2029年预测期内CAGR增长达6%。

图4.面前群众已获批上市的6款BTK阻扰剂情况

据悉，在靶向药出现之前，化疗是颐养血液瘤的程序疗法，直到2013年第一款BTK阻扰剂伊布替尼的出身，血液瘤的颐养容颜才发生根人性调动。而在这之后，阿斯利康的阿可替尼和百济神州的泽布替尼等多款BTK阻扰剂接踵获批上市，并以更好的疗效和更慎重的安全性，渐渐替代化疗算作血液瘤患者的最优选拔。

不外，BTK阻扰剂仍然有局限性。据业内东谈主士清爽，不管哪种BTK阻扰剂，跟着抓续颐养的亚克隆的进化和选拔，其齐有很大可能会导致疾病复发和对这些药物的耐药性。因此，亟需找到一种不错稳固或蚁合搞定BTK阻扰剂“颐养死角“的新式药物。刚好，Bcl-2阻扰剂就不错作念到这少许。

图5.BTK信号传导通路（图源：制药在线）

具体而言，比拟于单药，Bcl-2与BTK蚁合用药在进步疗效和减少耐药等方面齐更有上风：BTKi不错使CLL细胞从淋助威零碎，然后由BCL-2阻扰剂指导轮回系统中的肿瘤细胞凋一火，这就格外于一边在给肿瘤细胞增殖“踩刹车”，一边又在为其凋一火“轰油门”。

恰是基于此，这种蚁合疗法正在成为血液瘤永久颐养的一线程序。据悉，面前大致通过旗下药物稳固完成蚁合疗法的企业只须三家，别离是艾伯维、百济神州和诺诚健华，这三家齐领有属于我方的BTK阻扰剂与Bcl-2阻扰剂。以艾伯维为例，其面前进展最快，因为领有惟逐个款获批上市的Bcl-2阻扰剂，其已最初守旧伊布替尼完成了第一项联用上市：2022年8月，欧盟委员会批准扩大伊布替尼与维奈克拉蚁合一线颐养CLL成东谈主患者。

紧随其后的是百济神州，收货于泽布替尼在2022年“头寇仇”打败伊布替尼，再加上Sonrotoclax较维奈克拉又有药效上的上风，因此被看作是艾伯维的最有劲竞争者。终末是诺诚健华，其刚刚公布了BTK阻扰剂奥布替尼在颐养MZL的临床数据，12例入组患者中有6例完成了中期疗效评估，ORR为100%，3例患者完成了蚁合颐养并插足保管阶段，ORR相似保抓100%。

而从各项数据来看，艾伯维、百济和诺诚面前还是酿成了三足鼎峙之势。那么，关于本身还莫得BTK阻扰剂的药企来说，又该怎么破局呢？谜底是要找到符合于本身的强力队友。

以亚盛为例，天然APG-2575是国内进展最快的Bcl-2阻扰剂，但苦于本身莫得BTK阻扰剂，亚盛在血液瘤的竞争中仍然处于舛误，这是因为APG-2575的敌手并非Bcl-2阻扰剂单药，而是BTK阻扰剂+Bcl-2阻扰剂的蚁合用药。为此，早在2020年6月，亚盛就与阿斯利康建筑了融合关系，两边将共同探索APG-2575蚁合阿卡替尼的临床践诺。面前，该践诺已于本年4月开启了就地Ⅲ期考证性商酌。

不外，在稠密业内东谈主士看来，这并不是亚盛的最优选拔，这是因为礼来旗下的第三代BTK阻扰剂吡托布鲁替尼领有更好的疗效，算作FDA批准的首个且惟逐个款非共价（可逆）BTK阻扰剂，其半衰期与生物利费用齐权贵进步，而这齐不错让亚盛APG-2575更好借力。再加上礼来旗下面前还莫得较为闇练的Bcl-2药物，两边融合的可能性大增。

天然，这齐需要本事来考证。但不管奈何，BTK阻扰剂+Bcl-2阻扰剂蚁合用药的表情一定是将来血液瘤颐养的首选，热烈竞争也将由此拉开。而Bcl-2阻扰剂算作最强援助，它的策略意旨也不单是是孝敬营收，同期还不错融会企业本身在BTK药物商场的地位。就比如艾伯维，天然伊布替尼受到了商场冲击，但与维奈克拉的归并，又使其振作先机，从头站在了竞争面的成心位置。

这无疑是一个大趋势，而将来谁能胜出，一定是在达到更高疗效的同期，又能保抓慎重的安全性。这场“大战”行将打响，艾伯维面前有一定的先发上风，但以亚盛和百济为代表的国产也在纵脱追击。